Sinh ra tại Palermo, Sicily vào ngày 20 tháng 10 năm 1967. Theo truyền thống gia đình, anh đã nhập học Y khoa với ý định trở thành một bác sĩ tâm lý. Bắt đầu biểu diễn với một nhóm diễn viên đường phố tại Palermo quê hương. Năm 1989, anh có một vai nhỏ trong một vở diễn sân khấu ("Waiting for Godot") và đi du lịch khắp Ý cùng với công ty. Bỏ bỏ học y, anh đến Rome để theo học Học viện Nghệ thuật Sân khấu Silvio D'Amico. Sau một loạt vai diễn ngày càng quan trọng trên sân khấu, anh đóng vai chính trong bộ phim One Hundred Steps (2000). Anh được giới thiệu cho vai diễn này bởi chú của mình là Luigi Maria Burruano, một diễn viên kỳ cựu Sicilia đã đóng vai cha của nhân vật chính trong phim. Vai diễn này đã giúp anh giành giải David di Donatello cho nam diễn viên chính xuất sắc nhất. Sau đó, anh đóng vai diễn trong một số vai trò khác nhau, trong đó vai diễn quan trọng nhất là trong bộ phim The Best of Youth (2003), một bộ phim dài 7 giờ ban đầu được làm cho truyền hình, nhưng sau đó được ra mắt ở rạp chiếu phim. Trong bộ phim, anh đóng vai một bác sĩ tâm lý, đó cũng chính là chuyên ngành anh đã chọn khi còn học y. Hiện tại, Luigi Lo Cascio sống ở Rome.
